CRISPR à l'aube : la promesse et les problèmes

Publié : 10 juillet 2023 Par Natalia Mesa

Sur la photo : enzyme d'édition du génome CRISPR-Cas9/iStock, Artur Plawgo

Les patients atteints d'angio-œdème héréditaire traités avec le NTLA-2002 d'Intellia - une thérapie CRISPR-Cas9 in vivo - ont présenté une réduction moyenne de 95 % des accès soudains et débilitants de gonflement qui sont une caractéristique de la maladie, certains patients restant sans crise pendant plus de par an, selon les données mises à jour de la phase I présentées en juin. Mais malgré le potentiel de l’édition génétique pour atténuer, voire guérir, les maladies génétiques, des questions subsistent quant à la sécurité et à l’efficacité de ces techniques.

Les essais CRISPR précédents ont entraîné des effets secondaires indésirables ou, rarement, même la mort. En mai, un participant à un essai N-of-1 sur la dystrophie musculaire de Duchenne est décédé après avoir potentiellement réagi au virus porteur de la thérapie d'édition génique.

Lorsqu’il est injecté par voie systémique, le foie absorbe de nombreux vecteurs d’édition génétique. Bien que la plupart des vecteurs d’administration soient bien tolérés par la plupart des gens, à des doses élevées, certains peuvent provoquer une inflammation pouvant entraîner une toxicité. Concevoir des vecteurs qui atteignent des organes autres que le foie a posé des obstacles importants aux scientifiques. Un autre danger réside dans les effets hors cible, dans lesquels les éditeurs modifient par inadvertance des parties du code génétique sain.

Malgré ces limites, les innovations dans les méthodes d'administration et les technologies CRISPR de nouvelle génération, telles que l'édition de base et l'édition principale, pourraient augmenter le nombre de types de maladies pouvant être ciblées et traitées par l'édition génétique.

Kiran Musunuru, cardiologue à l'Université de Pennsylvanie, a déclaré à BioSpace que, même s'ils étaient encore précoces, les résultats semblent prometteurs pour le nombre limité de patients ayant reçu le médicament d'Intellia.

CRISPR a progressé rapidement depuis que la technologie a été inventée il y a 10 ans. Dans une décision historique attendue plus tard cette année, la FDA pourrait approuver une thérapie d'édition génique ex vivo pour la drépanocytose (SCD). Les demandes de licence de produits biologiques – soumises en avril pour l’exagamglogene autotemcel (exa-cel) dans la SCD et la bêta-thalassémie transfusionnelle (TDT) par Vertex et CRISPR Therapeutics – ont été les premiers dépôts d’édition de gènes CRISPR à être acceptés par la FDA. Le régulateur a fixé les dates PDUFA au 8 décembre 2023 et au 30 mars 2024, respectivement.

"La première approbation par la FDA d'un nouveau type de technologie - dans ce cas, des médicaments d'édition génétique programmables - est une étape importante", a déclaré David Liu, biologiste moléculaire au Broad Institute et professeur à Harvard, à BioSpace.

Il existe plus de 50 essais cliniques sur des humains pour les technologies d'édition de gènes in vivo et ex vivo à leurs débuts, a déclaré Liu, et environ 40 sont basés sur CRISPR. Ces thérapies sont testées pour les troubles sanguins, le cancer, les infections chroniques, les maladies du foie, les déficits immunitaires et bien plus encore.

Mais l’espace in vivo a progressé plus lentement. Le premier patient à recevoir une thérapie CRISPR in vivo l'a fait en 2020 dans le cadre d'un essai clinique pour le traitement d'Editas Medicine contre l'amaurose congénitale de Leber (ACL), un type de cécité génétique causée par une modification d'un seul nucléotide dans un gène photorécepteur rétinien.

Après le traitement avec EDIT-101, certains patients avaient une certaine acuité visuelle et quelques-uns avaient retrouvé leur capacité à voir les couleurs, selon un communiqué de presse d'Editas publié en novembre 2022. Aucun n'a eu d'effets indésirables. Bien que la thérapie ait bien fonctionné pour certains patients, elle a échoué dans environ la moitié des cas, et Editas a finalement mis fin à l'essai de phase I/II.

Cela signifie qu'Intellia est la seule société à avoir présenté des données cliniques pour des essais in vivo qui ont atteint les critères d'évaluation principaux et la seule société à avoir lancé des essais de phase II, a déclaré David Lebwohl, médecin-chef de la société, à BioSpace.

Musunuru et Liu ont convenu que le traitement d'Intellia semble bien fonctionner, mais en raison de sa méthode d'administration via des nanoparticules lipidiques (LNP), NTLA-2002 est limité au traitement de maladies rares d'origine hépatique. S'ils sont administrés par voie intraveineuse, les LNP sont absorbés par le foie, ce qui est vrai pour de nombreux autres vecteurs d'administration destinés aux études d'édition génétique in vivo, a déclaré Musunuru.